1. Che cosa sono le immunodeficienze: una panoramica generale

2. Immunodeficienze primarie

3. Quando sospettare un’immunodeficienza primaria?

4. Immunodeficienze secondarie

5. Quando sospettare un’immunodeficienza secondaria?

6. Trattamenti per le immunodeficienze

1. Che cosa sono le immunodeficienze: una panoramica generale

Le immunodeficienze rappresentano un gruppo eterogeneo di disturbi del sistema immunitario, che colpiscono la capacità del corpo di difendersi dalle infezioni. Queste condizioni possono variare notevolmente in gravità e si manifestano quando uno o più componenti del sistema immunitario sono compromessi, rendendo l'organismo più suscettibile alle infezioni.

Le immunodeficienze possono essere primarie o congenite, oppure secondarie o acquisite. Le prime sono presenti sin dalla nascita, spesso a causa di difetti genetici, mentre le seconde possono svilupparsi nel corso della vita a causa di fattori esterni, come infezioni, farmaci o malattie autoimmuni.

Le immunodeficienze possono colpire una serie di componenti del sistema immunitario, tra cui:

• Linfociti T e B: questi elementi garantiscono la produzione di immunoglobine e di anticorpi, diretti contro gli agenti patogeni
• Anticorpi: sono appunto le proteine prodotte dai linfociti B per combattere le infezioni
• Granulociti: sono una parte dei globuli bianchi, che combattono batteri e funghi
• Fagociti: sono cellule specializzate nella difesa dell’organismo.

I sintomi comuni delle immunodeficienze includono infezioni frequenti, gravi infezioni polmonari, problemi gastrointestinali e ritardo nella crescita nei bambini.

La diagnosi avviene mediante esami del sangue per valutare la funzione immunitaria, comprensivi di emocromo, sottopopolazioni linfocitarie e sottoclassi di immunoglobuline. Il trattamento varia a seconda della causa e della gravità, includendo terapie di supporto, terapie sostitutive, terapie geniche e trapianti di midollo osseo.

2. Immunodeficienze primarie

Le immunodeficienze primarie possono comparire come fenomeni isolati o nel contesto di una sindrome. Le immunodeficienze primitive si manifestano nel periodo neonatale e nella prima infanzia, in genere con episodi di infezioni ricorrenti. Solitamente colpiscono il sesso maschile, dato che spesso la mutazione è legata al cromosoma X, e hanno un’incidenza che può variare da 1 su 100.000 a 1 su 25.000-50.000.

Esistono più di 400 tipi diversi di immunodeficienze primarie, ciascuna con caratteristiche specifiche. Ecco alcuni esempi:

• Immunodeficienza Combinata Severa (SCID): è estremamente rara e caratterizzata dalla mancanza di linfociti T e B funzionanti. Rende il paziente altamente vulnerabile alle infezioni
• Immunodeficienza Comune Variabile (CVID): è caratterizzata da livelli molto bassi di anticorpi, nonostante sia presente un livello normale di linfociti B. Le persone affette da questo disturbo presentano tosse cronica, tosse con espulsione di sangue o difficoltà respiratorie
• Agammaglobulinemia: è legata al cromosoma X e consiste nella mancanza di produzione di anticorpi, che aumenta il rischio di infezioni batteriche.
• Sindrome iper-IgM: si manifesta con livelli elevati di immunoglobulina M (IgM) e bassi livelli di altre immunoglobuline, portando a una risposta immunitaria compromessa.
• Sindrome di Wiskott-Aldrich: colpisce i maschi ed è caratterizzata da bassi livelli di piastrine, immunodeficienza e eczema.

I sintomi delle immunodeficienze primarie possono variare, ma spesso includono infezioni frequenti e persistenti, gravi infezioni polmonari, problemi gastrointestinali e ritardo nella crescita nei bambini. Le complicazioni possono coinvolgere organi vitali e aumentare il rischio di malattie autoimmuni.

3. Quando sospettare un’immunodeficienza primaria?

Nel caso in cui siano presenti infezioni ricorrenti nel neonato o nella prima infanzia, è possibile sospettare l’esistenza di una immunodeficienza primaria.

In realtà, le cause più probabili di infezioni ricorrenti in questi soggetti sono le ripetute esposizioni alle infezioni all'asilo nido o a scuola (lattanti e bambini possono normalmente contrarre fino a dieci infezioni respiratorie/anno) e le cause più probabili in bambini e adulti sono l'insufficiente durata del trattamento antibiotico, la resistenza dei microrganismi o altre patologie che predispongono alle infezioni. Tuttavia, nel momento in cui le infezioni sono gravi, complicate, in più sedi, causate da microrganismi inusuali e concomitanti rispetto a deficit di accrescimento e lesioni cutanee (eczema, verruche), mughetto o ulcere orali, è sicuramente necessario approfondire.

L'esordio prima dei 6 mesi suggerisce un difetto dei linfociti T, perché gli anticorpi materni sono di solito protettivi per i primi 6-9 mesi. Al contrario, l'esordio tra i 6 e i 12 mesi può suggerire la presenza di difetti combinati dei linfociti B e T o un difetto dei linfociti B, che diventa evidente con la scomparsa degli anticorpi materni (a circa 6 mesi di età). Infine, l'esordio molto più tardi di 12 mesi di solito suggerisce un difetto delle cellule B o un'immunodeficienza secondaria.

Gli esami di screening iniziali in questi bambini devono comprendere: emocromo con formula, misurazioni quantitative delle Ig, titoli anticorpali e prove cutanee per l’ipersensibilità ritardata. Se risultati sono anormali, si richiedono ulteriori test da eseguire in laboratori specializzati per identificare il deficit specifico.

Un numero crescente di malattie da immunodeficienza primaria può essere diagnosticato prima della nascita usando campioni di villi coriali, coltura di cellule amniotiche o prelievo ematico fetale, ma questi test sono usati solo quando è stata già identificata una mutazione in un membro della famiglia.

4. Immunodeficienze secondarie

A differenza delle immunodeficienze primarie, che sono congenite e di origine genetica, le immunodeficienze secondarie si sviluppano in risposta a fattori esterni, come infezioni, malattie croniche o autoimmuni o trattamenti medici. La causa più comune di immunodeficienza secondaria di origine infettiva è l’infezione da parte del virus HIV, che attacca e distrugge i linfociti T.

Per quanto riguarda, invece, i trattamenti medici che possono determinare immunodeficienze bisogna senza dubbio includere chemio e radio terapie, che sono efficaci nel combattere le cellule cancerogene ma possono anche danneggiare le cellule del sistema immunitario, e i farmaci immunosoppressori, che vengono utilizzati per prevenire il rigetto degli organi trapiantati o per trattare malattie autoimmuni come il lupus, ma riducono l'attività del sistema immunitario rendendo il corpo più suscettibile alle infezioni.

Infine, le patologie che possono determinare immunodeficienza sono:

• Le malattie autoimmuni: si tratta di malattie come il lupus eritematoso sistemico o le malattie infiammatorie croniche intestinali, in cui esiste già una disfunzione del sistema immunitario che può determinare un aumento del rischio di infezioni, a cui si associa l’uso prolungato di farmaci immunosoppressori per controllare l'infiammazione
• Le malattie croniche: in malattie come il diabete, la gestione a lungo termine può influenzare negativamente il sistema immunitario, aumentando la suscettibilità alle infezioni.

5. Quando sospettare un’immunodeficienza secondaria?

Come i pazienti affetti da immunodeficienze primarie, anche quelli con immunodeficienze secondarie sono spesso più suscettibili alle infezioni batteriche, virali o micotiche. E possono lamentare nella loro storia clinica infezioni frequenti, persistenti e difficili da trattare.

Inoltre, una volta accertata l’infezione si può riscontrare una minore produzione di anticorpi, una riduzione dei linfociti T e un indebolimento delle difese immunitarie cellulari. Nel caso delle forme secondarie, le manifestazioni variano notevolmente a seconda della causa sottostante e si registra spesso un coinvolgimento sistemico con astenia, febbre e perdita di peso.

6. Trattamenti per le immunodeficienze

La terapia delle immunodeficienze si basa sulla prevenzione delle infezioni, sul trattamento delle infezioni acute, sulla ricostituzione delle componenti immunitarie deficitarie qualora sia possibile e, nel caso delle forme secondarie, sul trattamento della causa sottostante.

La prevenzione delle infezioni si può ottenere evitando l'esposizione ad ambienti con agenti patogeni e non somministrando ai soggetti affetti da immunodeficienza vaccini con virus vivi (vaccini contro la varicella, rotavirus, morbillo, parotite, rosolia, herpes zoster, febbre gialla, antipolio orale, anti-influenza intranasale) o BCG.

L’infezione acuta deve invece essere trattata tempestivamente per prevenire complicanze con terapia antibiotica ad ampio spettro ed antivirale e successivamente, una volta identificato il microrganismo responsabile con terapia specifica.

Ai pazienti a rischio di infezioni gravi (quelli con immunodeficienza combinata grave, malattia granulomatosa cronica, sindrome di Wiskott-Aldrich, o asplenia) possono essere somministrati antibiotici profilattici (Bactrim).

Per tentare invece la sostituzione dei componenti mancanti del sistema immunitario si possono somministrare:

• Le immunoglobuline per via endovena (IVIG), che costituiscono una terapia sostitutiva efficace nella maggior parte delle forme di deficit anticorpali. La dose classica è pari a 400 mg/kg 1 volta/mese
• Le immunoglobuline per via sottocutanea possono essere somministrate al posto delle IVIG a casa, di solito dai pazienti stessi. La dose abituale va da 100 a 150 mg/kg 1 volta/settimana
• Il trapianto di cellule staminali emopoietiche utilizzando midollo osseo, sangue di cordone ombelicale o cellule staminali del sangue periferico di soggetti adulti: questo trattamento è efficace anche per le immunodeficienze letali dei linfociti T, oltre che per le altre forme. Nei pazienti con funzione inalterata dei linfociti T o con deficit parziale (sindrome di Wiskott-Aldrich, immunodeficienza associata a funzione dei linfociti T ridotta ma non assente) è necessaria la chemioterapia pre-trapianto per assicurare la tollerabilità al trapianto
• Quando non è disponibile un fratello donatore compatibile, si può utilizzare il midollo osseo aploidentico di un genitore. In alcuni casi, può essere usato il midollo osseo o il sangue di cordone ombelicale prelevato da un donatore non familiare compatibile, ma dopo il trapianto sono necessari farmaci immunosoppressivi per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite e il loro impiego ritarda il ripristino dell'immunità
• La terapia genica, che si basa sull'introduzione di un gene esogeno in uno o più tipi di cellule, ha l’obiettivo di correggere un gene mancante o malfunzionante riconosciuto come della causa della malattia. E’ la nuova frontiera del trattamento delle immunodeficienze, sebbene ancora sperimentale.

Per le immunodeficienze secondarie causate da farmaci, potrebbe essere necessario modificare la terapia o regolare le dosi per ridurre gli effetti collaterali sul sistema immunitario, mentre qualora si rilevi un’infezione causale come il virus dell’HIV sarà necessaria una terapia antiretrovirale.

L'uso di immunomodulatori può essere considerato per rafforzare la risposta immunitaria. Questi farmaci aiutano a regolare l'attività del sistema immunitario, cercando di bilanciare la risposta infiammatoria.